Prémio Mantero Belard 2015
António Francisco Rosa Gomes Ambrósio
Equipa de Investigação da Universidade de Coimbra
Título: Alterações cerebrais na doença de Alzheimer: a retina como um espelho do início e progressão da doença?

A doença de Alzheimer (DA) é a principal causa de demência. O diagnóstico e monitorização da patologia requerem a utilização de métodos invasivos, onerosos, e de sensibilidade reduzida. A DA tem início anos antes dos primeiros sintomas clínicos, pelo que o diagnóstico precoce, recorrendo a biomarcadores de confiança, é da maior importância. Alterações visuais são frequentes nos doentes com DA e podem ocorrer antes do diagnóstico. Apesar de alguma controvérsia, estudos mostram que a retina é afetada pela DA. Estudos mais recentes em modelos transgénicos de DA corroboram a existência de alterações na retina, evidenciando o conceito da retina como uma janela para o cérebro. A retina pode ser analisada com técnicas não invasivas, o que oferece vantagens em termos de diagnóstico e avaliação da progressão da DA, além de permitir identificar biomarcadores mais fiáveis. O conceito  de retina como janela para o cérebro é de grande potencial, mas com várias lacunas pois a maioria dos estudos foca exclusivamente o cérebro ou a retina e não ambas as estruturas em paralelo, e várias questões permanecem por responder, nomeadamente: Quando aparecem as primeiras alterações na retina e no cérebro? Que alterações surgem primeiro? Que regiões são primariamente afetadas e em que extensão? Qual a progressão das alterações em diferentes regiões? Existe correlação entre alterações da retina e de diferentes regiões do cérebro? Relações causais e interdependências mecanísticas permanecem por esclarecer, pelo que nos propomos responder a estas questões, clarificando se a retina pode, de facto, espelhar as alterações que ocorrem num cérebro com DA. Para atingir estes objetivos, propomo-nos desenvolver um estudo integrativo e longitudinal, em que se usará um modelo animal de DA (3xTg-AD, triplo transgénico) e doentes com DA.
 
Avaliaremos, in vivo, em animais transgénicos e em controlos (C57BL/6J), aos 4, 8, 12, e 16 meses de idade, alterações estruturais, funcionais e biológicas (nível celular e molecular), na retina e no cérebro. Parâmetros similares serão avaliados em doentes com DA e em pessoas saudáveis de diferentes faixas etárias (55-60; 60-65; 65-70; 70-75 anos). Diversas técnicas complementares de imagiologia e electrofisiologia serão aplicadas em paralelo ao cérebro e à retina. Estas técnicas permitem analisar estrutura e função da retina e do cérebro, acumulação de proteína beta-amilóide e neuroinflamação. Usaremos novos métodos de classificação desenvolvidos pela equipa de investigação e outros métodos de classificação. A retina e o cérebro de animais transgénicos, e controlos, serão recolhidos para avaliação de um conjunto extenso de marcadores associados à DA. A avaliação morfofuncional será complementada por estudos de comportamento animal em murganhos 3xTg-AD para avaliar aprendizagem e memória. Até à presente data não foi conduzido qualquer estudo semelhante ao proposto. Este projeto permitirá obter informação relevante para o melhor conhecimento da fisiopatologia da DA e das interligações entre patologia do cérebro e da retina. O sucesso dos objetivos propostos é garantido por uma equipa multidisciplinar que inclui cientistas de áreas fundamentais e clínicas. A equipa tem vasta experiência nas ciências da visão e neurociências, nomeadamente doenças degenerativas da retina e do cérebro, incluindo a DA. Adicionalmente, os membros da equipa possuem larga experiência em técnicas de imagem, de biologia celular e estudos de comportamento, com publicações na área e acesso total a todo o equipamento necessário para o desenvolvimento do projeto. A ideia de correlacionar alterações patológicas retinianas e cerebrais num estudo longitudinal e integrativo, avaliando inúmeros marcadores, em modelo animal e humanos, é bastante inovadora, e permitirá clarificar o potencial da retina como espelho das alterações cerebrais na DA, e identificar novos biomarcadores, da maior utilidade no diagnóstico da DA, particularmente em estadios iniciais da doença.