Prémio Mantero Belard 2016

Sandra M. Cardoso
Equipa do Centro de Neurociências e Biologia Celular
Título: Efeito toxinogénico da microbiota intestinal na doença de Parkinson esporádica: à procura de “antiPDbióticos”

A nossa hipótese defende que a Doença de Parkinson esporádica (sDP) pode ser desencadeada pela colonização sub-clínica crónica do intestino humano por um tipo de bactérias produtoras de neurotoxinas causadoras de disfunção mitocondrial neuronal.

Este projeto interdisciplinar pretende estabelecer uma etiologia microbiana e revolucionar os paradigmas preventivos e terapêuticos da sDP através da identificação de alvos para novos fármacos com um efeito combinado de antibiótico e antiPD.

A disfunção gastrointestinal (GI) desenvolve-se muito antes dos sintomas motores nos doentes com sDP. A neurodegeneração na Esclerose Lateral Amiotrófica/Complexo- Parkinson-Demência (ELA/CPD) pode ser provocada por neurotoxinas produzidas por cianobactérias. Apesar das cianobactérias serem dependentes de luz (fotossintéticas) e não poderem crescer num ambiente escuro como o intestino, foi recentemente descoberto no intestino de mamíferos e em água de profundidade um grupo de cianobactérias não fotossintéticas. A proximidade filogenética com cianobactérias típicas sugere a conservação de vias de produção de neurotoxinas nos genomas destas cianobactérias divergentes, sugerindo que possa haver uma correlação entre a carga bacteriana, a colonização crónica com produção de neurotoxinas e o início da sDP.

A nossa teoria sustenta que a disfunção mitocondrial verificada em neurónios e desencadeadora da cascata de eventos que afetam o fornecimento de energia à célula, o tráfego via microtúbulos, a autofagia e a oligomerização da alfa-sinucleína promovendo a degeneração característica da DP, resulta da ação de neurotoxinas com origem na microbiota intestinal. As mitocôndrias são consideradas descendentes evolutivos de bactérias endossimbióticas da classe alfaproteobactéria e muitas partilham ou partilharam ambientes com cianobactérias. Muitas das neurotoxinas de cianobactérias devem ter conferido vantagem competitiva em relação a alfaproteobactérias e outras bactérias nesses ambientes. As toxinas produzidas poe estas poderiam assim atingir alfaproteobactérias e os seus sucessores endossimbióticos, as mitocôndrias.

Considerando que os neurónios são células pós-mitóticas polarizadas altamente suscetíveis à disfunção mitocondrial e que requerem energia, pretendemos investigar o efeito na função mitocondrial de neurotoxinas produzida por cianobactérias e frequentemente detetada em cérebros de doentes com ELA/CPD. As bactérias podem facilmente alcançar o intestino a partir de fontes ambientais, tais como águas subterrâneas ou a partir de sistemas de distribuição domésticos (água da torneira). A eventual colonização do intestino por estas bactérias e a sua persistência dependerá de fatores bióticos (ex. competição microbiana) e/ou genéticos (ex. sistema imune do
hospedeiro).

O principal objectivo deste projecto baseia-se na interseção do conhecimento de áreas como microbiologia molecular, toxicologia química, biologia celular e neurociências, e tem como alvo de estudo o microbioma intestinal em DP e a caracterização dos mecanismos moleculares dependentes da disfunção mitocondrial induzida por uma neurotoxina de um grupo de bactérias cuja existência era até muito recentemente desconhecida e improvável no intestino humano. Pretende-se desvendar a primeira prova-de-conceito que una um subconjunto específico da microbiota intestinal com uma doença neurológica dos nossos tempos.