Investigador responsável: Maria José de Oliveira Diógenes Nogueira

Instituição Proponente: Instituto de Medicina Molecular, Universidade de Lisboa

Equipa: João Filipe Fonseca-Gomes, Sandra Cristina Henriques Vaz, Ana Maria Ferreira de Sousa Sebastião, Nuno Miguel Gonçalves Lupi Manso, Joana Angélica de Sousa Loureiro, Francisco Javier Enguita, Alexandre Valério de Mendonça, Carlos Jorge Alves Miranda Bandeira Duarte, Maria do Carmo da Silva Pereira, Sara Luisa Ramalho Tanqueiro, Catarina Miranda-Lourenço, Anaakaisa Haapasalo, Mikko Hiltunen, Rita Alexandra Figueira Belo.

Título: Nova estratégia terapêutica e novo biomarcador para a Doença de Alzheimer baseados na clivagem do receptor do BDNF

Resumo:
A terapêutica farmacológica atual para a doença de Alzheimer (AD) apenas alivia os sintomas. Os fármacos que têm sido desenhados para remover o péptido beta amilóide (Aβ) embora tenham demonstrado eficácia na eliminação dos depósitos de Aβ, o beneficio clinico não foi significativo. Isto indica que, uma vez estabelecidos, os efeitos tóxicos do Aβ são dificilmente reversíveis. Uma prioridade é, portanto, saber como reverter a tendência contínua de neurotoxicidade após exposição ao Aβ, o foco do nosso projeto. O fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), através da ativação de seu receptor completo TrkB-FL, regula a sobrevivência neuronal, a diferenciação e a plasticidade. Um comprometimento da sinalização mediada por BDNF foi mostrado em modelos AD. Além disso, as alterações nos receptores de TrkB foram detetadas no hipocampo de pacientes com AD. Descobrimos que o Aβ induz a clivagem dos receptores TrkB-FL originando dois fragmentos: um novo receptor truncado (TrkB-T') e um domínio intracelular (TrkB-ICD).

Neste projeto apresentamos a hipótese de que a clivagem dos recetores de TrkB-FL por Aβ contribua para permanência da toxicidade de Aβ, não só por induzir uma perda de neuroprotecção endógena, mas também por causar um ganho de função tóxica, que deve ser interrompido para prevenir a neurodegeneração contínua. Os nossos dados preliminares indicam que o TrkB-ICD, que contém o domínio da tirosina quinase do TrkBFL, se acumula dentro do núcleo da célula e que possui atividade espontânea de tirosina cinase, induzindo a fosforilação de proteínas citosólicas e nucleares. Estes dados sugerem que a formação do TrkB-ICD pode, de fato, resultar em um ganho de função tóxica,desempenhando um papel na fisiopatologia do AD. Curiosamente, esses fragmentos foram detetados por nós, em amostras de cérebro humano. Além disso, dado que TrkB-T 'são receptores truncados, antecipamos que eles também podem atuar como outros receptores truncados que ocorrem naturalmente, ocluindo ações mediadas por BDNF.

Este projeto visa: esclarecer o papel do TrkB-ICD; avaliar uma nova ferramenta farmacológica para prevenir a clivagem do TrkB-FL e investigar o TrkB-ICD como um novo biomarcador para o diagnóstico/progressão da AD.