No início do século XIX, a situação económica da Misericórdia de Lisboa continuava bastante precária. A dívida passiva continuava a ser preocupante, apesar das medidas para prover a Misericórdia dos meios necessários à condução das suas numerosas ações caritativas. Os prédios urbanos que contribuíam para a receita da Santa Casa, antes do terramoto, encontravam-se em grande parte arrasados ou danificados. Ainda assim, a Misericórdia de Lisboa continuava a ser um modelo para todas as instituições de beneficência - o Príncipe Regente D. João (futuro D. João VI), ordenou, aliás, em 1806 que as misericórdias do Reino passassem a regular-se pelo Compromisso da Misericórdia de Lisboa que, para o efeito, foi reeditado (1818) e amplamente divulgado.

Nessa época de grande instabilidade política, marcada pela Revolução Francesa e pela Guerra Civil, assistiu-se ao declínio da Irmandade. Preocupado com a situação, em 1834, o Duque de Bragança, regente em nome da Rainha, procedeu à nomeação de uma Comissão Administrativa, autorizada a executar as reformas julgadas mais urgentes, prescindindo assim da participação ativa dos Irmãos da Confraria da Misericórdia de Lisboa.

Com vista a intervir na origem do abandono de crianças, em 1853, determinou-se que, durante os três primeiros anos de vida, seria concedido um "salário ou esmola" às mães sem recursos, para lhes permitir criar os filhos.
Com o agravamento da pobreza, foi criado o Conselho Geral de Beneficência. O seu objetivo essencial era extinguir a mendicidade. Reformado em 1851, coube-lhe a direção da Santa Casa da Misericórdia de Lisboa, dos Hospitais de S. José, S. Lázaro e de Rilhafoles, da Casa Pia de Lisboa e de outros estabelecimentos.

Definiu-se então que a Misericórdia de Lisboa passaria a ser administrada por um Provedor de nomeação régia, dois Adjuntos eleitos pela Irmandade da Misericórdia (o que nunca veio a acontecer) e dois Adjuntos escolhidos pelo Governo. Através do Decreto de 2 de Dezembro de 1851, a Comissão Administrativa da SCML foi dissolvida, passando a administração a fazer-se por Mesa nomeada exclusivamente pelo Governo e composta por pessoas que não faziam parte da Irmandade.

As fontes de financiamento da Misericórdia de Lisboa continuavam a ser constituídas, essencialmente, pelos lucros da lotaria, pelo rendimento de prédios e títulos (aplicações financeiras), bem como pela entrada de bens patrimoniais provenientes de heranças, legados e doações. Diversas medidas foram então incrementadas:

Em meados do século XIX, verificou-se uma grande quebra nos lucros gerados pela lotaria. Simultaneamente, em face da aplicação das leis de desamortização, a Misericórdia de Lisboa viu-se obrigada a vender uma parte significativa dos bens imobiliários e a aplicar o produto da venda em títulos do tesouro. Estes fatores, conjugados com as dificuldades de gestão dos expostos, conduziram a um agravamento da crise financeira, que só encontrou solução nas reformas levadas a cabo durante o mandato do Provedor Marquês de Rio Maior.

A Misericórdia manteve o serviço clínico externo, destinado às visitadas, que incluía o fornecimento de remédios e dietas. Alargou-se o apoio médico a um maior número de população carenciada e estabeleceram-se regulamentos do serviço clínico, repartindo-se a cidade e as freguesias limítrofes em diferentes áreas ou distritos, onde os pobres passaram a dispor de um médico, de um cirurgião e de uma botica. Em conjunto com as normas, foi publicado o Formulário das Enfermarias da SCML, indicando as quantidades, os produtos e a forma da sua preparação e administração aos doentes.

Pondo em prática as obras de misericórdia, decidiu-se implementar uma assistência alimentar à população mais carenciada. Assim sendo, em Dezembro de 1887, foi criada a Sopa da Caridade, mais tarde chamada de Cozinha dos Pobres. Para esta decisão, muito pesou a verba excessiva que era gasta com o tratamento de doentes pobres, cujos problemas de saúde estavam, geralmente, relacionados com o tipo de alimentação.